破解PD-1耐药难题：新型临床前模型助力免疫治疗研究

尽管以PD-1/PD-L1为靶点的癌症免疫疗法已革新了多种肿瘤的治疗格局，并带来了持久的临床应答，但仍有大量患者在接受初始治疗后出现耐药，影响疾病进展。因此耐药仍是临床面临的难题。构建稳健的PD-1耐药临床前模型，对于揭示耐药机制和开发新治疗策略至关重要。

 

在近期即将发布的AACR海报中，药康生物展示了三种新型PD-1耐药模型，为耐药机制研究提供了有力工具。

 

 

药物诱导的获得性耐药模型

 

通过在小鼠体内多轮移植CT26并长期给予Keytruda治疗，筛选出稳定耐药的CT26-PD1-R细胞系（图1A）。该模型可在体外长期传代并保持耐药表型，模拟临床中的获得性耐药场景（图1B）。进一步机制分析发现耐药肿瘤中CD4+ T细胞和CD8+ T细胞浸润显著减少，MDSC水平增加（图2A），且TIM3、CD79a等蛋白表达上调（图2B），提示免疫抑制微环境的形成。

 

图1. 获得性PD-1耐药同源模型的构建及验证

 

图2. 获得性耐药模型的耐药机制解析

 

 

基因工程耐药模型

 

利用CRISPR技术敲除CT26细胞中的B2M或STK11基因，构建特定遗传背景的耐药模型：

• B2M缺失使肿瘤细胞无法呈递抗原，从而完全失去对Keytruda治疗的响应(图3A)。

• STK11缺失导致肿瘤微环境中CD8+细胞毒性T淋巴细胞浸润减少，髓源性抑制细胞（MDSCs）显著积聚，同时肿瘤细胞PD-L1表达下降，形成免疫抑制性耐药（图3A-B）。

 

图3. B2M和STK11基因敲除后的获得性耐药模型的建立及验证

 

 

原发性耐药模型

 

药康生物也收集多种天然对PD-1抗体不响应的同源肿瘤模型数据，为研究者提供广泛的原发耐药参考。

 

图4. PD-1抗体在不同同源肿瘤中的体内抗肿瘤活性

 

 

AACR 2026预热：聚焦耐药前沿，药康邀您共探

 

肿瘤耐药机制与新药研发一直是全球癌症研究的核心议题。作为全球最大的癌症研究学术盛会之一，美国癌症研究协会（AACR）年会是洞察该领域新动态的佳窗口。

 

在即将到来的AACR 2026会议上，针对PD1的耐药机制解析、创新药物研发及联合治疗策略将继续成为焦点。药康生物诚邀各位同行、合作伙伴关注本次会议，我们将携带新的耐药模型研究成果与全球同仁交流分享，共同探讨如何利用先进的临床前模型加速攻克肿瘤耐药难题。

 

欢迎莅临AACR 2026 药康生物#3250 展位

 

 

以精准模型，赋能耐药新药研发

 

PD1耐药问题，是肿瘤与人类智慧之间的动态博弈。每一次耐药机制的揭示，都意味着新的治疗机会。在这场博弈中，能够精准模拟临床耐药过程的“临床前模型”是推动新药研发不可或缺的"加速器"。

 

药康生物建立的从“天然耐药”到“基因编辑”到“诱导耐药”的全面模型体系，经过严格的体内外验证，能够稳定、可靠地模拟临床耐药过程，为PD1抗体及联合治疗策略的临床前评价提供了高效平台。

 

我们期待与全球生物医药同仁携手，以精准模型赋能新药研发，共同将攻克耐药的新疗法带给患者！