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江苏集萃药康生物科技股份有限公司
入驻年限：7 年
- 联系人：
药康生物
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江苏 南京市 浦口区
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抗体、细胞库 / 细胞培养、技术服务、试剂、耗材、实验室仪器 / 设备
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生产厂商 代理商 科研机构
公司新闻/正文
探索肺的奥秘：特发性肺纤维化小鼠模型来助力
1638 人阅读发布时间：2023-06-14 18:07
特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是一种罕见的、慢性进行性、纤维化的肺病。好发于中老年男性，放射学和组织学特征主要表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）。IPF患者预后较差，死亡率高，确诊后中位生存期仅有2.5-3.5年[1]。
IPF—发病机制
IPF病因及发病机制尚无定论，目前认为它是肺损伤、免疫反应、炎症反应和纤维化4个要素的综合作用导致的，有各种细胞因子以及蛋白参与其中[1,2]。IPF 的特点是肺泡上皮细胞 (AECs) 和成纤维细胞/肌成纤维细胞灶过度活化并产生细胞外基质（ECM），从而导致肺结构破坏。
易感性及遗传性
吸烟、粉尘接触、病毒感染（巨细胞病毒、EB病毒等）、胃食管反流可能会增加IPF的风险。多达三分之一的散发性 IPF 病例有肺纤维化家族史，这表明遗传变异是 IPF 发展的关键因素[1]。
衰老及氧化应激
越来越多的证据表明衰老在IPF发生发展中起着关键作用。衰老的标志包括基因组不稳定、端粒损耗、线粒体功能障碍、自噬不足和表明肺泡上皮细胞衰老的表观遗传改变，这些现在都在IPF的病学中被观察到 [3]。氧化应激在 IPF 的发病和进展中起着重要作用。在持续刺激下，由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)和功能失调线粒体过量产生的活性氧(ROS)、超氧自由基和羟基自由基，能够激活转导通路，最终导致细胞死亡和成纤维细胞增殖[1]。
上述发病机制并不独立存在，是相互影响的，多种因素共同作用导致IPF的发生及发展。
图1：IPF发病机制[3]
表1：部分临床在研的IPF治疗药物（来源于医药魔方）
集萃药康自免平台可提供动物模型和技术服务，并可定制药物开发临床前一站式服务，主要聚焦系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化症、银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎等疾病领域。
IPF—发病机制
IPF病因及发病机制尚无定论，目前认为它是肺损伤、免疫反应、炎症反应和纤维化4个要素的综合作用导致的，有各种细胞因子以及蛋白参与其中[1,2]。IPF 的特点是肺泡上皮细胞 (AECs) 和成纤维细胞/肌成纤维细胞灶过度活化并产生细胞外基质（ECM），从而导致肺结构破坏。
易感性及遗传性
吸烟、粉尘接触、病毒感染（巨细胞病毒、EB病毒等）、胃食管反流可能会增加IPF的风险。多达三分之一的散发性 IPF 病例有肺纤维化家族史，这表明遗传变异是 IPF 发展的关键因素[1]。
衰老及氧化应激
越来越多的证据表明衰老在IPF发生发展中起着关键作用。衰老的标志包括基因组不稳定、端粒损耗、线粒体功能障碍、自噬不足和表明肺泡上皮细胞衰老的表观遗传改变，这些现在都在IPF的病学中被观察到 [3]。氧化应激在 IPF 的发病和进展中起着重要作用。在持续刺激下，由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)和功能失调线粒体过量产生的活性氧(ROS)、超氧自由基和羟基自由基，能够激活转导通路，最终导致细胞死亡和成纤维细胞增殖[1]。
上述发病机制并不独立存在，是相互影响的，多种因素共同作用导致IPF的发生及发展。
图1：IPF发病机制[3]
IPF—治疗
目前国内已上市的抗肺纤维化药物包括吡非尼酮（pirfenidone）和尼达尼布(nintedanib)，能延缓特发性肺纤维化的疾病进展，但不能逆转纤维化进程[4]。
吡非尼酮是一种口服化合物，通过下调包括TGF-β在内的关键促纤维化生长因子，发挥抗纤维化、抗炎和抗氧化性能;抑制炎症细胞因子(如TNF-α)的产生和释放;减少脂质过氧化和氧化应激。
尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，能抑制多种受体酪氨酸激酶(PTKs)和非受体酪氨酸激酶(nPTKs)，包括血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和fms-样酪氨酸激酶-3（FLT3）。其中，PDGFR、FGFR、VEGFR与特发性肺纤维化发病机制有关，尼达尼布能够与这些受体的三磷酸腺苷竞争性结合，并阻断与IPF病理机制有关的成纤维细胞增殖、迁移、转化等细胞内信号。
随着对IPF信号通路和发病机制的探索，越来越多的靶点正在被深入研究。
目前国内已上市的抗肺纤维化药物包括吡非尼酮（pirfenidone）和尼达尼布(nintedanib)，能延缓特发性肺纤维化的疾病进展，但不能逆转纤维化进程[4]。
吡非尼酮是一种口服化合物，通过下调包括TGF-β在内的关键促纤维化生长因子，发挥抗纤维化、抗炎和抗氧化性能;抑制炎症细胞因子(如TNF-α)的产生和释放;减少脂质过氧化和氧化应激。
尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，能抑制多种受体酪氨酸激酶(PTKs)和非受体酪氨酸激酶(nPTKs)，包括血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和fms-样酪氨酸激酶-3（FLT3）。其中，PDGFR、FGFR、VEGFR与特发性肺纤维化发病机制有关，尼达尼布能够与这些受体的三磷酸腺苷竞争性结合，并阻断与IPF病理机制有关的成纤维细胞增殖、迁移、转化等细胞内信号。
随着对IPF信号通路和发病机制的探索，越来越多的靶点正在被深入研究。
表1：部分临床在研的IPF治疗药物（来源于医药魔方）
小鼠助力肺纤维化研究—博来霉素（BLM）诱导IPF模型
技术优势和造模方式
集萃药康采用无创吸入的方式，使含有博来霉素的PBS溶液进入小鼠肺部，这种给药方式与传统插管或开创式气管滴注方式相比，可有效减少小鼠死亡的情况,实现高效的模型构建。
BLM 诱导IPF模型可应用于临床前体内药效评价
集萃药康自免平台可提供动物模型和技术服务，并可定制药物开发临床前一站式服务，主要聚焦系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化症、银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎等疾病领域。
参考文献：
[1] Moss B , Ryter S , Rosas I . Pathogenic Mechanisms Underlying Idiopathic Pulmonary Fibrosis.[J]. Annual review of pathology, 2021.
[2] Magnini D , Montemurro G , Iovene B , et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Molecular Endotypes of Fibrosis Stratifying Existing and Emerging Therapies[J]. Respiration; international review of thoracic diseases, 2017, 93(6).
[3] Meng,Yan,Liu,et al.Current advances in idiopathic pulmonary fibrosis: the pathogenesis, therapeutic strategies and candidate molecules.[J].Future medicinal chemistry, 2019, 11(19).
[4] 来志龙,徐寒梅,赵万洲,胡加亮.特发性肺纤维化相关信号通路及治疗药物研究进展[J].药学进展,2022,46(07):535-544.
[1] Moss B , Ryter S , Rosas I . Pathogenic Mechanisms Underlying Idiopathic Pulmonary Fibrosis.[J]. Annual review of pathology, 2021.
[2] Magnini D , Montemurro G , Iovene B , et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Molecular Endotypes of Fibrosis Stratifying Existing and Emerging Therapies[J]. Respiration; international review of thoracic diseases, 2017, 93(6).
[3] Meng,Yan,Liu,et al.Current advances in idiopathic pulmonary fibrosis: the pathogenesis, therapeutic strategies and candidate molecules.[J].Future medicinal chemistry, 2019, 11(19).
[4] 来志龙,徐寒梅,赵万洲,胡加亮.特发性肺纤维化相关信号通路及治疗药物研究进展[J].药学进展,2022,46(07):535-544.