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江苏集萃药康生物科技股份有限公司
入驻年限：7 年
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药康生物
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江苏 南京市 浦口区
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抗体、细胞库 / 细胞培养、技术服务、试剂、耗材、实验室仪器 / 设备
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公司新闻/正文
减重约 20%，单药只有 10%：GLP-1R 激动联合 GIPR 拮抗，双通路策略强在哪？
29 人阅读发布时间：2026-09-16 14:39
随着肥胖治疗进入多靶点与联合用药时代，GLP-1R 已成为成熟且持续迭代的核心靶点，GIPR 激动与拮抗策略也正加速成为下一代代谢药物研发的重要方向。
当 GLP-1R 激动与 GIPR 拮抗在同一肥胖代谢背景下协同布局，能否进一步突破单药减重与代谢改善的效应边界？
本研究以单靶点人源化模型的药理药效验证为起点，进一步在 B6-hGLP-1R/hGIPR 双人源化 DIO 小鼠中开展 28 天给药研究，从体重、摄食、体成分、糖耐量及脂质代谢等多个维度，系统评价 GLP-1R agonist、GIPR antagonist 及联合干预的体内药效，为前沿双通路策略提供完整的临床前评价链条。
单靶点验证：建立清晰、可靠的人源化受体药理药效响应
首先，我们分别在 hGLP-1R 和 hGIPR 单靶点人源化模型中进行了药理药效验证。
在 B6-hGLP-1R DIO 小鼠中，Orforglipron 持续给药后呈现明确的减重及减脂效应，显示该模型能够稳定表征 GLP-1R 激动剂的体内药效。
图1. B6-hGLP-1R DIO 小鼠清晰响应 Orforglipron，呈现显著减重与减脂药效
雄性 B6-hGLP-1R DIO 小鼠经高脂饮食诱导后接受 4 周给药。实验设置 Vehicle、Orforglipron（1 mg/kg，p.o.）及 Semaglutide（5 nmol/kg，s.c.）组，并评价体重及终点体成分。
在 B6-hGIPR 小鼠中，DA-GIP 可显著增加下丘脑弓状核（ARC）区域 c-Fos 阳性细胞，显示人源化 GIPR 可有效介导中枢药理学信号响应。
图2. DA-GIP 有效激活 hGIPR 小鼠 ARC 神经元，验证人源化 GIPR 中枢功能响应
B6 与 B6-hGIPR 小鼠接受 Vehicle 或 DA-GIP 脑室内给药，通过免疫荧光检测并定量 ARC 区域 c-Fos 阳性细胞。
进一步在 B6-hGIPR 小鼠中开展 IPGTT。与 GIP 单独给药相比，联合 GIPR antagonist 后血糖曲线及 AUC 明显回升，表明该拮抗剂能够有效阻断 GIP 介导的降糖效应，进一步验证模型对 GIPR 激动与拮抗作用均具有清晰的药理药效响应。
图3. GIPR antagonist 有效阻断 GIP 降糖效应，验证模型对拮抗机制的功能响应
雄性 B6-hGIPR 小鼠接受 GIP（5 nmol/kg，s.c.），并联合 Vehicle 或 GIPR antagonist（6 mg/kg，p.o.），随后进行 IPGTT，检测 0-120 min 血糖并计算 AUC。
由此，hGLP-1R 与 hGIPR 单靶点模型分别从减重药效、中枢信号及糖代谢功能层面完成药理药效验证。
在此基础上，由两个单靶人源化品系繁育获得 B6-hGLP-1R/hGIPR 双人源化小鼠，将两条人源受体通路整合于同一体内系统，为 GLP-1R × GIPR 双靶点及联合用药策略提供统一、系统的药效评价平台。
双人源化 DIO 模型：联合干预进一步拓展减重效应
雄性 B6-hGLP-1R/hGIPR 小鼠经 14-16 周高脂饮食诱导后，连续给药 28 天。
实验设置 Vehicle、Orforglipron（1 mg/kg，p.o.）、GIPR antagonist（6 mg/kg，p.o.）以及联用组，并系统评价体重、摄食量、体成分、糖耐量及脂质代谢。
图4.B6-hGLP-1R/hGIPR 双人源化 DIO 小鼠：一体化评价 GLP-1R × GIPR 联合策略
28 天给药后，联合组体重较基线下降约 20%，明显高于 Orforglipron 单药组（约 10%）和 GIPR antagonist 单药组（约 7%），显示双通路联合干预具有进一步提升减重幅度的潜力[1-3]。
同时，联合组累计摄食量最低，体重与摄食变化呈现一致的整体药效趋势。
图5. 联合干预实现约 20% 体重下降，减重幅度优于任一单药
联合组的体重下降幅度在数值上高于两个单药组的简单相加。基于当前实验设计，我们不对药理学“协同作用”作严格定义，但结果清晰显示：GLP-1R 激动与 GIPR 拮抗联合干预的减重效果优于任一单药，为该组合策略的进一步开发提供了有力的体内依据。
不止减重：体成分揭示更具竞争力的减脂特征
下一代减重药物的竞争已从“减了多少”进一步走向“减掉了什么”。体成分因此成为评价减重质量的重要维度。
qNMR 结果显示，联合组的 fat mass 与 fat % 降幅最为明显，提示更强的减重效应主要伴随脂肪量的进一步下降。
与此同时，各给药组 absolute lean mass 均有一定下降；联合组 lean % 升高，主要反映脂肪量在总体重下降中的贡献更大。
图6. 联合干预带来更显著的脂肪减少，凸显减重质量评价价值
整体来看，联合干预不仅扩大了体重下降幅度，也呈现更突出的脂肪减少特征。需要注意的是，lean % 上升并不能直接等同于肌肉量或肌肉功能得到保护，后续可结合肌肉质量与功能终点进一步评价[4]。
糖代谢获益同步增强：联合组葡萄糖耐量表现最佳
连续给药 28 天后进行 IPGTT。
结果显示，Orforglipron 相关治疗组的血糖曲线明显降低，其中联合组 glucose AUC 最低；GIPR antagonist 单药组亦表现出一定程度改善。多组间呈现清晰、可区分的药效梯度。
图7. 联合组 glucose AUC 最低，显示更优的整体葡萄糖耐量
结果表明，联合干预在强化减重、减脂效应的同时，进一步改善葡萄糖耐量，体现出体重管理之外的多维代谢获益[1,3]。
从减重延伸至肝脏：联合干预显著降低肝脏脂质负荷
除体重、体成分和糖代谢外，联合组在肝脏脂质终点同样呈现明确改善，进一步拓展了该联合策略的代谢获益维度。
研究终点时，联合组 hepatic TG 低于 Vehicle、Orforglipron 和 GIPR antagonist 组。
图8. 联合组肝脏 TG 降至最低，显示更广泛的代谢改善潜力
联合干预进一步降低了肝脏甘油三酯水平，提示其在改善体重和脂肪积累之外，也可能对肥胖相关的肝脏脂质沉积产生积极影响。
双人源化平台赋能前沿 GLP-1R × GIPR 联合策略开发
从单靶点功能验证到双靶点药效研究，本研究构建了完整的 hGLP-1R × hGIPR 体内评价链条。单靶模型对受体激动/拮抗均呈现清晰的药理学响应，双人源化 DIO 模型则在同一疾病背景下实现对联合策略的多维、系统评价。
在 B6-hGLP-1R/hGIPR 双人源化 DIO 小鼠中，GLP-1R 激动 + GIPR 拮抗联合干预呈现出一致且具有区分度的多维代谢获益：约 20% 的体重下降、更显著的脂肪减少、更低的 IPGTT AUC，以及更低的肝脏 TG 水平，整体药效优于任一单药。
这些结果体现了 B6-hGLP-1R/hGIPR 双人源化 DIO 模型在前沿肥胖药物研发中的差异化价值：以人源靶点为基础，以成熟 DIO 表型为疾病背景，并通过体重、摄食、体成分、糖代谢和脂质代谢等多维终点形成完整评价体系。该平台可用于 GLP-1R/GIPR 双靶点分子、联合用药及下一代 incretin 策略的临床前筛选与机制研究，为更高竞争力的减重与代谢药物开发提供稳定、可拓展的体内研究工具。
参考文献
1. Campbell JE. Molecular Metabolism. 2021;46:101139.
2. McClean PL, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293:E1746–E1755.
3. West JA, et al. PLOS ONE. 2021;16:e0249239.
Karakasis P, et al. Metabolism. 2025;164:156113.
作者｜姜曼
审核｜郜毛毛
编辑｜Zoe
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