2023年10月8日是全国高血压日,今年全国高血压日的宣传主题是“健康生活,理想血压”，旨在引起人们对防治高血压的重视，切实提高高血压知晓率、治疗率和控制率。

 

高血压是心血管疾病和过早死亡的首要风险因素，是由遗传与环境多种危险因素叠加作用而成的一种全身性疾病，其主要特征为体循环动脉血压（收缩压和/或舒张压）增高。全球已有多达三分之一的成年人患有高血压^[1]，据调查，我国大约有2.45亿高血压病患者，而且发病率还呈继续上升的趋势^[2]，高血压已经成为影响全球人类健康的重要风险因素，是全球范围内的公共卫生问题。

 

高钠低钾膳食、吸烟、社会心理因素、超重和肥胖、过量饮酒、高龄是高血压发病的主要危险因素。因此，预防高血压要注意控制其危险因素，如提倡健康的生活方式、保持愉快的精神状态、减重、增加身体活动、戒烟限酒等。治疗高血压的根本目的是降低高血压患者的心、脑、肾、血管并发症以及死亡的总危险发生率。改善生活方式是高血压治疗的基础，应贯穿整个治疗过程；必要时联合药物治疗，常用降压药物包括钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂ARB、利尿剂和β受体阻滞剂五类，以及由上述药物组成的固定配比复方制剂，均可作为初始和维持治疗的常用药物^[3]。

 

在9月8日召开的第三十四届长城心脏病学大会暨亚洲心脏大会之心血管动物模型培训论坛中，上海交通大学医学院附属新华医院的陈丰原教授介绍了《盐敏感高血压与血管损伤》的相关研究。陈丰原教授团队核心的研究内容在于理解内皮素与盐敏感高血压之间的关系。陈教授表示，盐敏感高血压患者严重的血管内皮细胞损伤可以通过内皮祖细胞来治疗，这为高血压等心血管疾病临床治疗提供了新策略。

 

开展高血压的防治研究具有重要的现实意义，其中高血压动物模型的使用是高血压研究必不可少的环节。

 

  高血压动物模型介绍
 

目前，高血压动物模型主要分为基因相关的高血压病动物模型和非基因相关的高血压病动物模型。其中，基因相关的高血压动物模型包括遗传性高血压动物模型和基因工程高血压动物模型；非基因相关的高血压动物模型包括环境诱导高血压动物模型和手术诱导高血压动物模型^[4]。

 

 

常用的高血压动物模型主要为自发性高血压大鼠（SHR）和药物性高血压模型，此外，还有血管紧张素原（AGT）/肾素（REN）双转基因高血压小鼠等。

 

SHR大鼠是目前国际上公认的最接近人类原发性高血压的动物模型，也是应用最广泛的动物模型。它在饲养过程中无需给予特殊饲料即可发生高血压病。SHR 4-6周龄大鼠血压开始升高，16周龄收缩压＞160mmHg。SHR作为实验模型，其优势是高血压病、心血管疾病发生率高，病程较短，可观察到发病过程中所损害的靶器官的病理变化。但SHR大鼠对饲养条件有一定要求，且培育周期较长，遗传育种麻烦，易变种、断种，大量使用尚存在困难。

 

靶向AGT/REN开发人源化模型也是目前比较好的一个解决方案。血管紧张素原（AGT）是肾素（REN）的特异性底物，也是所有血管紧张素肽的唯前体。大量研究表明，过度激活RAS是导致高血压的主要诱因，REN催化AGT水解产生血管紧张素I（AngI），经血管紧张素转化酶（ACE）剪切之后形成AngII，AngII具有高效的收缩血管作用，从而使血压升高，引发高血压^[5]。据报道AGT也可直接参与血压的调节，血管周围脂肪组织（PVAT）是血管周围的一层完整的脂肪组织，具有保护血管张力的功能。AGT在PVAT中高表达，而抑制PVAT中AGT的表达可以降低血压^[6]。

 

图1：RAS信号通路（图源：Jared Davis, et al. Curr Hypertens Rep. 2018）

 

集萃药康利用基因编辑技术将C57BL/6JGpt小鼠的Agt基因编码区以及3’端UTR区进行了全片段的人源化替换，构建了AGT人源化小鼠模型（B6-hAGT, NO. T054372），能够表达人源AGT，可应用于高血压相关机制研究和靶向AGT的降压药物筛选。

 

验证数据

图2：B6-hAGT杂合小鼠AGT表达检测及siRNA药物测试

与对照鼠相比，B6-hAGT^+/-小鼠能够表达人源AGT，并且hAGT-siRNA药物能够下调B6-hAGT^+/-小鼠的hAGT水平。证明AGT人源化小鼠是降血压药物靶点筛选的良好模型。

 

集萃药康进一步也在开发同时表达人源AGT和人源REN的小鼠，该双基因人源化小鼠理论上能够自发出现高血压，满足降血压药效评估的研究需求。此外，还可开展AngⅡ诱导、L-NAME诱导以及DOCA诱导高血压模型的构建及药效服务。当前，集萃药康代谢及心血管平台拥有多种现代分析仪器，可综合分析小鼠生理代谢、行为学、血液学指标等，全方位评价药物疗效。

 

 

参考文献：

1.NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC)，Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet, 2021, 398(10304):957-980.

2.马丽媛, 王增武, 樊静, 等. 《中国心血管健康与疾病报告2021》关于中国高血压流行和防治现状 [J] . 中国全科医学, 2022, 25(30) : 3715-3720. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0502.

3.中国高血压防治指南修订委员会, 高血压联盟(中国) , 中华医学会心血管病学分会, 等. 中国高血压防治指南(2018年修订版) [J] . 中国心血管杂志,2019,24 (1): 24-56. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2019.01.002

4.温欣, 张琪. 高血压病实验动物模型的应用概况与评价[J]. 中国医药导报, 2021, 18(17): 36-39.

5.Lu, H., Cassis, L. A., Kooi, C. W., & Daugherty, A. (2016). Structure and functions of angiotensinogen. Hypertension Research, 39, 492–500.

6.Xu Y, Rong J, Zhang Z. The emerging role of angiotensinogen in cardiovascular diseases. J Cell Physiol. 2021;236(1):68-78.