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江苏集萃药康生物科技股份有限公司
入驻年限：7 年
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药康生物
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江苏 南京市 浦口区
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抗体、细胞库 / 细胞培养、技术服务、试剂、耗材、实验室仪器 / 设备
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公司新闻/正文
CD3双抗又火了？这次的靶点是ROR1
1265 人阅读发布时间：2022-11-24 10:18
近日，岸迈生物ROR1/CD3双抗—EMB-07注射液临床试验申请获得NMPA受理，这也是国内申报临床的ROR1/CD3双抗。
ROR1—癌症治疗的潜力靶点
ROR1（Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor1）是一种Ⅰ型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR家族）。ROR1与配体Wnt5a结合，主要介导非经典Wnt通路的信号传递，与多种细胞生理过程和多种癌症的发生发展密切相关。ROR1是单次跨膜受体，主要由胞外区（免疫球蛋白样结构域-IG，卷曲结构域-FZD及环状结构域-KD）、跨膜区和胞内结构域（酪氨酸激酶样结构域-TKD、丝氨酸/苏氨酸结构域-S/T和脯氨酸结构域-PKD）三部分组成。
在儿童和成人阶段，ROR1在正常组织中表达量很低或几乎不表达，但在多种实体瘤和血液瘤中却存在差异化的高度表达，如血液瘤慢性淋巴细胞白血病、实体瘤乳腺癌、肺癌、结直肠癌和黑色素瘤等，这种表达特性使该蛋白成为癌症治疗的理想药物靶点。研究表明，肿瘤细胞中ROR1的高表达有助于提高肿瘤细胞的存活率、增殖、迁移和趋化。表达ROR1的血液和实体肿瘤具有很高的自我更新潜力，表现出更高的生存率和迁移率，并与不良预后相关。
图2：ROR1-Wnt5a信号调节机制（来源Karvonen Hanna. Cells, 2019[2]）
表1：部分ROR1靶点药物研发进度（全球），数据来源于医药魔方
ROR1可作为双抗研发靶点
除了ROR1的单抗类药物研发，ROR1/CD3双特异性抗体亦有布局。双特异性抗体（bsAb）是指具有两个不同的抗原结合位点，可同时结合两个靶抗原或结合同一抗原的两个不同表位的一类抗体，该类抗体具备双向靶向功能，在某种程度上可实现1+1>2的功效。目前已公开的bsAb的已多达100多种，其中靶向CD3的抗体接近50%。
以NovalGen的在研antiROR1/CD3双抗（NVG-111）为例，NVG-111是一种新型人源化、串联单链可变片段ROR1×CD3 BiTE，通过与ROR1膜近端卷曲结构域中的膜近端表位结合并重定向T细胞活性，引发强效肿瘤杀伤作用。跟据临床数据表明，NVG-111在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(R/RCLL) 或套细胞淋巴瘤(MCL)患者治疗中表现安全可管理且有前景的缓解。
图3：NVG-111抗体结构
图4：BALB/c-hROR1小鼠中可成功表达hROR1
CT26-hROR1(Tg)-mROR1(KO) 细胞系成瘤验证
图5：CT26-hROR1细胞系成瘤曲线
结果显示：将CT26-hROR1(Tg)-mROR1(KO)细胞系接种于BALB/c背景小鼠，肿瘤生长一致性较好。
ROR1—癌症治疗的潜力靶点
ROR1（Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor1）是一种Ⅰ型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR家族）。ROR1与配体Wnt5a结合，主要介导非经典Wnt通路的信号传递，与多种细胞生理过程和多种癌症的发生发展密切相关。ROR1是单次跨膜受体，主要由胞外区（免疫球蛋白样结构域-IG，卷曲结构域-FZD及环状结构域-KD）、跨膜区和胞内结构域（酪氨酸激酶样结构域-TKD、丝氨酸/苏氨酸结构域-S/T和脯氨酸结构域-PKD）三部分组成。
图1：ROR1结构图示（来源Zhao Yuming, Front Oncol, 2021[1]）
在儿童和成人阶段，ROR1在正常组织中表达量很低或几乎不表达，但在多种实体瘤和血液瘤中却存在差异化的高度表达，如血液瘤慢性淋巴细胞白血病、实体瘤乳腺癌、肺癌、结直肠癌和黑色素瘤等，这种表达特性使该蛋白成为癌症治疗的理想药物靶点。研究表明，肿瘤细胞中ROR1的高表达有助于提高肿瘤细胞的存活率、增殖、迁移和趋化。表达ROR1的血液和实体肿瘤具有很高的自我更新潜力，表现出更高的生存率和迁移率，并与不良预后相关。
图2：ROR1-Wnt5a信号调节机制（来源Karvonen Hanna. Cells, 2019[2]）
注：( A ) Wnt5a与 ROR1 的结合诱导细胞内信号传导，导致 AKT 激活增加，反过来 使BMI-1 磷酸化以促进基因组不稳定、癌细胞增殖和耐药性。( B ) Wnt5a 与 ROR1/FZD 复合物结合通过 G α12/13激活 RhoA，从而抑制 Lats1/2 活性、抑制 YAP/TAZ 去磷酸化和核转位。
ROR1靶点药物研究现状
ROR1凭借其在肿瘤细胞与正常组织上的差异化表达特性，一度成为肿瘤治疗中炙手可热的新兴靶点，各大药企纷纷布局管线。截至到目前，全球范围内已公布的靶向ROR1的药物共有20个。其中国内企业基石药业在2020年从LegoChem引进ROR1抗体偶联药物LCB71；同年，默沙东宣布将以27.5亿美元收购VelosBio，其核心产品即ROR1ADC药物VLS101。目前已开发的靶向ROR1抗癌疗法，包括单克隆抗体、抗体偶联药物、双特异性抗体、以及CAR-T疗法等多种治疗模式,部分药物已进入临床阶段，未来一段时间或将迎来ROR1药物上市热潮。
表1：部分ROR1靶点药物研发进度（全球），数据来源于医药魔方
ROR1可作为双抗研发靶点
除了ROR1的单抗类药物研发，ROR1/CD3双特异性抗体亦有布局。双特异性抗体（bsAb）是指具有两个不同的抗原结合位点，可同时结合两个靶抗原或结合同一抗原的两个不同表位的一类抗体，该类抗体具备双向靶向功能，在某种程度上可实现1+1>2的功效。目前已公开的bsAb的已多达100多种，其中靶向CD3的抗体接近50%。
以NovalGen的在研antiROR1/CD3双抗（NVG-111）为例，NVG-111是一种新型人源化、串联单链可变片段ROR1×CD3 BiTE，通过与ROR1膜近端卷曲结构域中的膜近端表位结合并重定向T细胞活性，引发强效肿瘤杀伤作用。跟据临床数据表明，NVG-111在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(R/RCLL) 或套细胞淋巴瘤(MCL)患者治疗中表现安全可管理且有前景的缓解。
图3：NVG-111抗体结构
人源化ROR1小鼠，临床前研究重要工具
集萃药康致力于基因编辑小鼠模型领域，可提供人源化ROR1小鼠模型—BALB/c-hROR1（T054199），通过与BALB/c-hCD3E配繁可构建双靶点小鼠模型，广泛用于双特异性抗体相关药物筛选、评价及临床前安全性评价应用等。
人ROR1 mRNA表达检测
图4：BALB/c-hROR1小鼠中可成功表达hROR1
CT26-hROR1(Tg)-mROR1(KO) 细胞系成瘤验证
图5：CT26-hROR1细胞系成瘤曲线
结果显示：将CT26-hROR1(Tg)-mROR1(KO)细胞系接种于BALB/c背景小鼠，肿瘤生长一致性较好。
参考资料
【1】YumingZhao,DengyangZhang,etal.TyrosineKinase ROR1 as a Target for Anti-Cancer Therapies.FrontOncol. 2021May 28;11:680834.
【2】HannaKarvonen,HarlanBarker,et al.Molecular Mechanisms Associated with ROR1-MediatedDrug Resistance: Crosstalk with Hippo-YAP/TAZ and BMI-1Pathways.Cells. 2019 Aug 2;8(8):812.
【3】https://mp.weixin.qq.com/s/qdhebOLx-DIxqzTf2lFhCQ
【1】YumingZhao,DengyangZhang,etal.TyrosineKinase ROR1 as a Target for Anti-Cancer Therapies.FrontOncol. 2021May 28;11:680834.
【2】HannaKarvonen,HarlanBarker,et al.Molecular Mechanisms Associated with ROR1-MediatedDrug Resistance: Crosstalk with Hippo-YAP/TAZ and BMI-1Pathways.Cells. 2019 Aug 2;8(8):812.
【3】https://mp.weixin.qq.com/s/qdhebOLx-DIxqzTf2lFhCQ