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江苏集萃药康生物科技股份有限公司
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药康生物
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动物模型实验|基因工程师DNA 甲基转移酶(DNMT)助力急性髓系白血病（AML）相关研究
343 人阅读发布时间：2022-11-22 10:21
近日，Nature上发表了一篇题为“Subtype-specific 3D genome alteration in acute myeloid leukaemia”的研究论文，重点讨论了急性髓系白血病（AML）的先关研究进展。AML是一种极具侵袭性且进展快速的异质性血液肿瘤，多数病情危重，预后差。在治疗方面，由于AML常常伴随由不同的基因组突变组合驱动导致的染色体异常，不同亚型的患者无法对相同的治疗方法做出统一反应，带来一大难题。
DNA 甲基转移酶(DNMT)与AML的可逆转性，或许有望帮助潜在的新治疗性靶点
该研究的作者为了理解AML中的突变在多大程度上驱动了染色质3D结构的改变并促成了骨髓细胞的恶性转化，利用HI-C和全基因组测序技术，分析发现AML患者显示出了广泛和反复出现的AML特异性启动子-增强子和启动子-沉默子环。这些因染色质环或DNA 折叠结构变异引起的大规模的基因组改变，或许能直接影响关键的AML致癌靶点基因。为证实这一研究发现，研究者用DNA低甲基化药剂处理AML细胞，并对DNMT1、DNMT3A和DNMT3B进行三重敲除。全基因组亚硫酸氢盐测序显示了DNA甲基化、CTCF结合和三维基因组结构之间的微妙关系。研究发现不论是药物疗法还是基因敲除都会改变AML细胞的基因组三维折叠模式和基因表达，通过操控DNA甲基化来恢复正常空间结构。这一研究结果提示了AML的可逆转性，或许有望帮助潜在的新治疗性靶点。原文：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05365-x
DNA 甲基转移酶分类与功能
DNA甲基化是生物体重要的表观遗传学修饰方式之一，参与人体许多关键的生理过程，包括细胞增殖、基因损伤修复与突变等。而DNA 甲基转移酶(DNMT)正是甲基化的关键酶家族，执行将S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的甲基基团CH3转移至核苷酸上的重要工作。在人体中存在5种DNMT：DNMT1、DNMT2、DNMT3a、DNMT3b、DNMT3L。其中DNMT2主要为tRNA的甲基转移酶，而DNMT3L则是单纯的调节蛋白，因此发挥DNA甲基转移酶活性的主要是DNMT1、DNMT3a和DNMT3b。现在越来越多的人把目光放到了这些基因工程师的身上，希望通过抑制异常甲基化来寻找到肿瘤、自免性疾病等的治疗新方向。
MT1、DNMT3a和DNMT3b基因的KO/CKO小鼠模型助力靶向药物研发
集萃药康开发了DNMT1、DNMT3a和DNMT3b基因的KO/CKO小鼠模型，以助力DNA甲基化修饰相关研究以及新的靶向药物研发。
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