免疫“油门”CD137——看集萃如何助其大展神威

CD137(4-1BB/TNFRSF9)是T细胞表面一种重要的激活型免疫检查点分子，属于肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的重要成员。CD137广泛表达于激活后的T细胞、NK细胞、树突状细胞等人体免疫细胞表面，具有抗肿瘤淋巴细胞活化和促炎极化能力，是肿瘤免疫治疗领域的明星靶点。与PD-1/PD-L1的“刹车”作用相反，CD137可通过与其配体的结合诱导激活这些细胞，增强它们对肿瘤的杀伤能力。

 

目前，CD137抗体研发企业数量超过60家，多款CD137激活型抗体进入临床研究阶段，包括辉瑞公司(Pfizer)的utomilumab抗体和百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb)的urelumab抗体，这些抗体单独或与其它肿瘤治疗方法联合使用，能够显著提高肿瘤治疗效率。

 

表1CD137靶点部分在研企业（数据来源于医药魔方）

 

药品名称	作用机制	研发机构	适应症	研发阶段
utomilumab	anti-4-1BB单抗	Pfizer ; MorphoSys	套细胞淋巴瘤; 结直肠癌; 滤泡性淋巴瘤; 乳腺癌;	III期临床
BT7401	4-1BB激动剂	Bicycle Therapeutics	肿瘤	II期临床
urelumab	anti-4-1BB单抗	Ono Pharmaceutical ; Bristol-Myers Squibb	非小细胞肺癌; 黑素瘤; 膀胱癌; 头颈部鳞状细胞癌;弥漫性大B细胞淋巴瘤	II期临床
4-1BB CTL	T细胞疗法	Eutilex	癌症	I/II期临床
ES101	anti-PDL1/4-1BB双特异性抗体	科望医药 ; Inhibrx	小细胞肺癌; 胃癌; 非小细胞肺癌; 肾细胞癌; 黑素瘤; 食管腺癌; 尿路上皮癌;	I/II期临床
ND021	anti-PDL1/albumin/4-1BB三特异性抗体	基石药业 ; Numab Therapeutics	实体瘤	I/II期临床
PM1003	anti-PDL1/4-1BB双特异性抗体	普米斯	实体瘤	I/II期临床
RG7826	anti-FAP/4-1BB双特异性抗体	Roche	结直肠癌	I/II期临床
ABL503	anti-PDL1/4-1BB双特异性抗体	天境生物 ; ABL Bio	实体瘤	I期临床
AGEN2373	anti-4-1BB单抗	Gilead Sciences ; Agenus	癌症	I期临床
ATG-101	anti-PDL1/4-1BB双特异性抗体	原启生物 ; 德琪医药	非霍奇金淋巴瘤; 实体瘤	I期临床
IBI319	anti-PD1/4-1BB双特异性抗体	信达生物 ; Eli Lilly ; Adimab	癌症	I期临床

 

 

集萃模型鼠

为满足CD137靶点药物开发与筛选的需求，集萃药康基于B6背景和BALB/c背景自主研发了多款人源化模型小鼠，并进行了药效验证。

 

表2集萃药康CD137靶点人源化模型鼠

靶点	品系编号	品系简称	数据验证
CD137（4-1BB）	T003360	B6-hCD137	Urelumab药效验证
CD137（4-1BB）/PD1	T004082	B6-hPD1/hCD137	Keytruda，Utomilumab单药以及联合用药药效验证
CD137（4-1BB）	T003359	BALB/c-hCD137	Urelumab药效验证及毒性验证（与第三方合作验证）
CD137（4-1BB）/PD1	T003360	BALB/c-hPD1/hCD137	Urelumab与PD1单药以及联合用药药效验证
CD137（4-1BB）/PD1/PDL1	T007056	BALB/c-hPD1/hPDL1/hCD137	Urelumab，keytruda单药以及联合用药药效验证

 

部分药效数据

B6-hCD137

图2B6-hCD137小鼠模型皮下接种MC38肿瘤细胞系后用于测试抗人CD137抗体的抗肿瘤效果

B6-hPD1/hCD137

图3B6-hPD1/hCD137小鼠模型皮下接种MC38肿瘤细胞系后用于测试抗人CD137抗体及抗人PD1抗体的抗肿瘤效果

BALB/c-hCD137

图4BALB/c-hCD137小鼠模型皮下接种CT26肿瘤细胞系后用于测试抗人CD137抗体的抗肿瘤效果

BALB/c-hPD1/hCD137

图5BALB/c-hPD1/hCD137小鼠模型皮下接种CT26肿瘤细胞系后用于测试抗人CD137抗体及抗人PD1抗体的抗肿瘤效果（与第三方合作验证）

BALB/c-hPD1/hPDL1/hCD137

 

 

 

图6BALB/c-hPD1/hPDL1/hCD137小鼠模型皮下接种CT26肿瘤细胞系后用于测试抗人CD137抗体及抗人PD1抗体的抗肿瘤效果

 

 

参考文献

1.Chester C, Sanmamed MF, Wang J, Melero I. Immunotherapy targeting 4-1BB: mechanistic rationale, clinical results, and future strategies. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 2018;131(1):49-57.